Zuckerberg và Chan đã cam kết khoảng 4,6 tỷ USD cho các tổ chức từ thiện,[13] bao gồm cả việc quyên tặng 75 triệu USD cho Bệnh viện Đa khoa San Francisco, nơi Chan đã làm việc.[5] Năm 2013, họ đã tặng 18 triệu cổ phiếu Facebook (trị giá hơn 970 triệu đô la) cho Quỹ cộng đồng Thung lũng Silicon. The Chronicle of Philanthropy đã đưa cặp đôi lên hàng đầu trong danh sách 50 nhà hảo tâm Mỹ hào phóng nhất trong năm đó.[14] Họ cũng cam kết 120 triệu đô la cho các trường công lập ở Khu vực Vịnh San Francisco.[4]

Vào ngày 1 tháng 12 năm 2015, Chan và Zuckerberg đã đăng một lá thư Facebook mở cho con gái mới sinh của họ. Họ cam kết tặng 99 phần trăm cổ phần Facebook của họ, sau đó trị giá 45 tỷ đô la, cho Sáng kiến ​​Chan Zuckerberg, đó là nền tảng từ thiện mới của họ tập trung vào sức khỏe và giáo dục.[4][13]

Mục tiêu từ thiện của Chan tập trung vào giáo dục, y tế và khoa học, gắn liền với nền tảng cá nhân của cô.[5] Cô được coi là có ảnh hưởng mạnh mẽ đến hoạt động từ thiện của chồng.[4] Cô dự định khởi động dự án Trường Tiểu học vào năm 2016, một tổ chức phi lợi nhuận sẽ cung cấp giáo dục K-12 cũng như chăm sóc tiền sản, ở Đông Palo Alto, California.[5] Cô là một trong sáu người được đề cử giải thưởng Tầm nhìn hàng năm của The San Francisco Chronicle lần thứ ba vào tháng 3 năm 2017. Giải thưởng vinh danh các nhà lãnh đạo, những người cố gắng làm cho thế giới trở thành một nơi tốt hơn và thúc đẩy sự thay đổi bằng cách áp dụng các kỹ năng kinh doanh mới.[15]